Orale behandelingen voor MS – Waar staan we?


Multiple Sclerose (MS) is de belangrijkste oorzaak van neurologische invaliditeit bij jonge volwassenen.
Sinds bijna 20 jaar kan MS behandeld worden, via inspuitingen of het nu interferon βeta of copaxone is. Deze injecties verstoren echter vaak het dagelijks leven van de patiënten en dit leidt tot stoppen of overslaan van de medicatie. Wij berichten hier over twee nieuwe behandelingen in pilvorm:  cladribine en fingolimod. Er wordt verwacht dat ze in de loop van 2011 op de markt komen.


Cladribine is reeds langer goedgekeurd voor de behandeling van sommige vormen van leukemie. Enzymen in de cellen (vooral witte bloedcellen) zetten het medicijn om tot een purine nucleoside analoog (chemische molecule die lijkt op de bouwstenen van DNA). Het medicijn hoopt zich vooral op in witte bloedcellen. Hierdoor wordt de DNA-synthese onderbroken en sterven de cellen af. Sommige T-cellen worden meer getroffen dan andere.
Ook bijkomende effecten op migratie en cytokine productie werden beschreven.
Een grote dubbel blinde gecontroleerde fase 3 studie (CLARITY) bij  1326 patiënten toonde aan dat cladribine over 48 weken het aantal opflakkeringen vermindert met 57.6%, de ziekteprogressie vertraagt en er was een gunstige invloed op de ontstekingsachtige letsels gemeten via MRI-scan.
Fingolimod behoort tot een nieuwe klasse van receptor modulatoren en  met unieke immunomodulerende eigenschappen.
Door het blokkeren van S1P1 receptoren verhindert deze medicatie de migratie van lymfocyten naar ontstoken weefsel. Ontstekingscellen worden zo binnen de lymfeknopen gehouden.
Fingolimod zou de vorming van littekenweefsel in het zenuwstelsel kunnen remmen en endogene herstelmechanismen bevorderen.
In de FREEDOMS-trial werden 1272 patiënten ingevoerd – zij kregen binnen een dubbel blinde opzet, een lage of een hoge dosis of placebo.
Evaluatie na 2 jaar leerde ons dat er een reductie was van 54% en 60% van de opflakkeringen. Ook de ziekteprogressie was lager, de ontstekingsachtige letsels op de MRI-scan waren minder.
Een andere trial (TRANSFORMS) vergeleek fingolimod met intramusculaire interferon β-behandeling. Fingolimod verminderde het aantal opflakkeringen iets meer dan INF-β en ook de hersen MRI toonde meer onderdrukking van ontstekingsachtige letsels bij fingolimod vergeleken met INF-β.
Bij deze bemoedigende klinische resultaten moet vermeld worden dat er, zij het zeldzame, ernstige nevenwerkingen kunnen zijn, vooral van infectieuze aard.
Bij patiënten met cladribine kwamen soms herpesvirus infecties van de huid voor zonder veralgemeende aantasting.
Bij fingolimod waren er enkele veralgemeende herpesvirus infecties waarbij 2 patiënten overleden.
In de cladribine groep kwamen 3 gevallen van kanker voor – melanoma, eierstok en pancreas.
In de fingolimod groep kwamen gevallen voor van huidcarcinoma, borstkanker en melanoma.
Tot nu toe gaat het om kleine aantallen en is het moeilijk om het echte kankerrisico in te schatten.
In de fingolimod groep komt vooral na de eerste dosis voorbijgaande bradycardie (te trage hartslag) voor. Er waren in deze groep ook enkele gevallen van maculaoedeem (netvliesaandoening met stoornissen van het zicht).
Algemene nevenwerkingen waren zowel voor cladribine als fingolimod vergelijkbaar met placebo.
Het aantal patiënten dat de proef verliet was iets hoger voor de hoog gedoseerde patiënten – voor cladribine hoog gedoseerd 7.9%, laag gedoseerd 3.5% - voor fingolimod hoog gedoseerd 10% en 5.6% voor laag gedoseerd.

Besluit:
De lage dosis cladribine en fingolimod zal de komende maanden op de Europese markt komen. De introductie van deze nieuwe medicijnen verplichten neurologen en patiënten nauwkeurig de complicaties in het oog te houden, vooral veroorzaakt door onderdrukking van het immuunsysteem.
Voor jonge vrouwen komt nog de vraag of de vruchtbaarheid niet negatief beïnvloed wordt.
Postmarketing research zal nog worden opgezet en zal patiënten en neurologen helpen een goede therapeutische beslissing te nemen. Alleszins wordt het therapeutisch arsenaal voor MS in de nabije toekomst meer uitgebreid.

Dr. R. Medaer - Hasselt

Bron:     H.P. Hartung, O. Aktas
                Oral therapies voor multiple sclerosis: are we there yet?
                The Lancet – neurology may 2010

 

Palliatieve zorg bij MS


De Amerikaanse Vereniging voor neurologie riep in 1996 alle neurologen op adequate palliatieve zorg te verlenen aan hun patiënten. MS heeft lange tijd weinig aandacht gekregen wat dit betreft – patiënten met kanker, de ziekte van Parkinson of de ziekte van Alzheimer kregen voorrang. Toch is er nood aan palliatieve zorg bij MS. Uit Nederlands onderzoek bleek dat ongeveer 5% van alle mensen met MS een beroep doen op een arts met vraag naar euthanasie of suïcide.


Alhoewel MS hoe langer hoe meer bekend staat als een aandoening waarbij je zeer lang valide kunt blijven zijn er toch heel wat zeer zwaar invalide personen met MS. Wanneer we de getallen van Groot-Brittanië extrapoleren naar België kunnen we aannemen dat er in ons land ongeveer  1500 zwaar invalide personen met MS zijn en dat er jaarlijks ongeveer 150 mensen rechtstreeks aan de gevolgen van MS sterven.
Waarover gaat het?
“Advance care planning” is een discussie tussen de patiënt en zijn zorgverleners waarbij duidelijk wordt                      - welke wensen en waarden vindt de patiënt belangrijk .
                               - welke zijn de bekommernissen van de patiënt.
                               - welke zorg heeft voorrang.
Deze discussie heeft best plaats als anticipatie op de toekomst. Dit wil zeggen dat men erover spreekt in het licht van toekomstige (ernstige) verwikkelingen.
De besluiten worden best opgeschreven en omvatten wat patiënt en zijn familie zeker willen. Het document is nuttig voor de behandelende arts, maar heeft geen wettelijk bindend karakter. Een ander document kan afspraken bevatten over wat de patiënt en de familie niet willen, bijvoorbeeld het weigeren van sommige behandelingen. Dit document heeft wel een wettelijk bindend karakter (in G.B.) en hangt nauw samen met de mogelijkheid van patiënt om mentaal nog beslissingen te nemen. Dit laatste document krijgt pas belang als de patiënt mentaal niet meer in staat is te beslissen.
Pre-planning van de zorg rond het levenseinde zorgt voor hogere kwaliteit van medisch handelen rond het levenseinde en geeft de patiënt meer rust en hoop. Patiënt heeft het gevoel dat hij de situatie controleert en neemt de angst weg dat hij zelf niet meer zal kunnen beslissen. Angsten rond vragen als “Wat gaat er met mij gebeuren ? – Hoe sterf ik? – Word ik totaal afhankelijk? – Wat als ik niet meer kan communiceren?” komen minder voor.
Moeilijkheden rond een dergelijke aanpak zijn              
                               - tekort aan communicatievaardigheden vanwege de zorgverlener.
                               - “angsten”  vanwege de zorgverlener.
                               -  te kort aan tijd.
                               - culturele en morele verschillen tussen patiënt en zorgverlener.
De onderwerpen tijdens de bespreking kunnen afhangen
                               - van de prioriteiten van de patiënt.
                               - van persoonlijke waarden en doelstellingen in het leven.
                               - van het inzicht van patiënt in zijn ziektetoestand.
Medische onderwerpen kunnen zijn
                               - het plaatsen van een maagsonde.
                               - gebruik van morfine.
                               - tracheostomie (het maken van een gaatje t.h.v. de keel om ademen toe te laten).
                               - gebruik van antibiotica.
                               - reanimatie.
                               - het stoppen van sommige behandelingen.
                               - houding ten opzichte van euthanasie.
                               - waar wil je sterven.
Besluit:
Voor het opzetten van een goede palliatieve zorg is vooral goede communicatie nodig en kan extra scholing wat dit betreft voor de zorgverlener nodig zijn. De zorgverlener moet weten hoe hij moeilijke conversaties toch tot een goed einde brengt. Palliatieve zorg zal ook bij MS steeds meer aandacht krijgen en kan zorgen voor meer kwaliteit van leven rond het levenseinde.

Dr. R. Medaer – Hasselt

Bron:     Cursus Palliatieve Zorg – Institute of Neurology
                Queen Square, London. dd 20/05/2010.             

 

 

Dr. Zambroni’s “Liberationtherapie” verboden voor MS in de Verenigde Saten.

Dr. Zamboni, een Italiaanse vasculaire chirurg, stelt dat de klinische toestand van mensen met MS verbetert  wanneer de bloedafvoer van de hersenen bevorderd wordt. Hij heeft bij honderd personen met MS een stent geplaatst in de afvoerende venen van het hoofd. In 2009 publiceerde hij de resultaten van zijn nieuwe therapie, waarop al snel kritiek kwam. Dokter Zamboni werkt niet samen met andere centra noch heeft hij geen gecontroleerde dubbelblinde studie opgezet. Toch is rond deze ingreep op dit ogenblik een hype ontstaan zowel in Europa als in de V.S.
In de Verenigde Staten is vorige maand een patiënt na een dergelijke ingreep gestorven aan een hersenbloeding, ook omdat behandelde mensen na de operatie een bloedverdunner moeten innemen. Ook zijn recent andere complicaties vermeld: een stent is losgekomen en zo in het hart terecht gekomen zodat dan openhartchirurgie nodig was.
Als gevolg hiervan zijn in de V.S. alle behandelingen met de stent in de vena jugularis (liberation treatment) bij mensen met MS stopgezet. Ook de Amerikaanse MS-liga heeft dit bevestigd.
Ondertussen is een klinische proef aan de gang in Stanford (V.S.) en in Amsterdam (Nederland). Er wordt aangeraden te wachten met “liberation treatment” totdat de resultaten van deze klinische proeven bekend zijn.

Dr. R. Medaer

 

Klinische proeven met stamcellen

Stamcelonderzoek staat in het middelpunt van de wetenschappelijke belangstelling, ook bij het MS-onderzoek. Ook al zijn de proeven met mensen nog maar net begonnen, toch hebben patiënten en artsen grote verwachtingen hieromtrent.
Voor het eerst gaf de Amerikaanse FDA (Food and Drug Administration) toestemming voor een klinische proef met menselijke stamcellen afkomstig uit embryo’s. In de Verenigde Staten was dit voorpagina nieuws, ook al omdat de Obama-administratie hiervoor toestemming gaf.         
De trial met embryonale oligodendrocyten precursoren (dit zijn stamcellen die zich verder ontwikkelen tot meylinevormende cellen) worden voor het eerst gebruikt bij personen met ruggenmergletsel als gevolg van een ongeval. Twaalf patiënten met een thoracale dwarslaesie zullen deelnemen. De meeste onderzoekers reageren positief op de aangekondigde proef en zijn enthousiast. Sommigen blijven bezorgd om de veiligheid, anderen betwijfelen of er succes zal zijn bij dwarslaesiepatiënten. De voorbereiding op proeven met mensen gebeurde bij ratten, het ruggenmerg bij ratten en mensen is niet altijd vergelijkbaar. Het ruggenmerg van mensen heeft een geheel verschillende fysiologie en anatomie. Lange termijn opvolging bij dieren na stamceltransplantatie is ook nog maar weinig gebeurd. Bij mensen blijven er dus veel vraagtekens. Deze eerste proef met embryonale stamcellen bij mensen met een ruggenmergletsel blijft een stap in het onbekende.
Is remyelinisatie het werkeningsmechanisme? De groep die start met de stamceltherapie denkt dat remyelinisatie het belangrijkste mechanisme van herstel zal zijn. Dierproeven zijn wat dit betreft niet duidelijk: er is wel remyelinisatie, maar onvoldoende om echt herstel van functie te veroorzaken. Nog veel onbekende factoren spelen een rol.
De grootste verwikkeling blijft het ontstaan van gezwellen. Wanneer stamcellen zich gaan differentiëren – vooral embryonale stamcellen – kunnen ze wel eens niet ophouden met groeien en vormen zo een tumor. Een tumor in het ruggenmerg als verwikkeling bij deze proef zou dan ook het onderzoek voor jaren stilleggen.
De onderzoekers in Californië verklaren echter dat een tumor ontstaan uit hun geselecteerde stamcellen voor bijna 100% uitgesloten is. Bij eerdere proeven in Moskou waren er wel tumorale verwikkelingen.
Een groep onderzoekers uit Israël meldt ondertussen een nieuwe benadering bij het oogsten van stamcellen uit beenmerg. Door genetische manipulatie worden de cellen omgevormd tot producten van groeifactoren en immunomodulerende eiwitten. De getransplanteerde cellen worden als het ware ‘een trojaans paard’ dat herstel bevordert. In Israël worden proeven met MS-patiënten in het vooruitzicht gesteld.
Stamceltherapie is veelbelovend, zowel in de Verenigde Staten als in Israël starten binnenkort proeven met mensen. Neurodegeneratieve aandoeningen als MS krijgen hierbij alle aandacht. De manier waarop de stamceltherapie toegepast zal worden, met name: zullen zieke zenuwcellen vervangen worden door jonge cellen met nieuwe groeimogelijkheden of zullen de stamcellen een stimulerende en beschermende functie hebben voor bestaande eigen zenuwcellen, is nog niet duidelijk.
Stamceltherapie lijkt geen ‘hype’ meer, maar zal gefundeerd worden door goed klinisch onderzoek. Langzame ‘stap voor stap’- aanpak zonder overoptimisme is hier het meest op zijn plaats.
–U. Hasselt

Bron: 1. Brenda Patoine
            Stem cells surge forward to clinical trials, but fears remain.
            Annals of neurology, May 2009.

2. Sadan O., Melamed E., Offen D.
Bone-marrow-derived mesenchymal stem cell therapy for neurodegenerative diseases
            Expert Opinion Biol. Ther. 2009, Dec: 1487-97

 

IS VARICELLA ZOSTER VIRUS ECHT BETROKKEN BIJ HET ONTSTAAN VAN MS?

Naar aanleiding van een onderzoek in Mexico City waarbij in het hersenvocht van personen met MS, onmiddellijk na een opflakkering DNA-stukjes van Varicella Zoster virus gevonden werden, wordt bovenstaande vraag geformuleerd.
Wij vatten de discussie over virussen en ontstaan van MS voor u samen.MS is een chronische ontsteking van het centraal zenuwstelsel die gepaard gaat met demyelinisatie.
Steeds weer wordt beweerd dat virussen het immuunsysteem prikkelen en zo een auto-immuun proces op gang brengen dat wij MS noemen.
Ook apoptosis (geprogrammeerde celdood) komt voor bij MS en kan door virussen uitgelokt worden. Virussen kunnen ook na jaren inactiviteit plots weer actief worden, hetgeen past bij het MS-verloop.
Sommige diermodellen voor MS kunnen uitgelokt worden door een virus bv. Theiler’s virus, het muis hepatitis virus of het Visua virus.
Veel studies tonen aan dat MS ontstaat door externe factoren, bv. Bij ééneiige tweelingen krijgt maar 30 % samen MS, hoewel ze dezelfde genen hebben.
In de hersenen en hersenvocht van personen met MS zitten veel antistoffen tegen allerhande virussen. Mogen wij dan niet besluiten dat deze virussen een rol spelen?
In het verleden waren er veel onderzoekers die meenden een virus verantwoordelijk te kunnen stellen voor het ontstaan van MS. Onderzocht werden rabies-, parainfluenza- en roronavirus, retrovirus, herpesvirus en mazelenvirus. Nooit kon het verband met het ontstaan van de ziekte of met een opflakkering duidelijk aangetoond worden.
Onderzoek in de jaren 70 kon eveneens geen verband aantonen tussen MS en HSV, varicella zoster virus, cytomegalovirus, oxsachie-, echovirus, rubella, influenza A en B en coronavirus.
In het Annals of Neurology nummer van maart 2008 meld Sotelo en medewerkers dat hij in het bloed en hersenvocht van alle 15 onderzochte patiënten met MS zeshoekige deeltjes zag met de kenmerken van herpesvirus. De stalen waren allen afgenomen binnen een week na een zware opflakkering. Ook toonden d onderzoekers via antistoffen tegen Varicella Zoster Virus hun aanwezigheid aan.
PCR (een zeer specifieke laboratoriumtest) toonde eveneens varicella zoster aan.
Onderzoek van 40 controlepatiënten met ontstekingsachtige hersenaandoeningen was negatief, hier was geen virus.
Deze bevindingen zijn merkwaardig en tonen als ze bevestigd worden in andere laboratoria het verband tussen ziekteactiviteit en varicella zoster virus bij MS.
Toch blijven er nog vraagtekens. In autopsiemateriaal werden deze viruspartikels nooit gevonden. Aanvullend onderzoek met nieuwe DNA-technieken is hier nodig.
Varicella Zoster virus wordt maar zelden of nooit gekweekt uit hersenvocht van personen die een neurologische aandoening hebben die zeker met Varicella Zoster virus samenhangt, bv. Myelitis. Mogelijk heeft Sotelo dan toch gelijk. Mogelijk bevindt het virus zich op een andere plaats vb. in de ganglia, of zit het latent in B- of T- lymfocyten.
Tot slot worden een aantal bijkomende testen en proeven aangeraden die de bevindingen van de onderzoekers in Mexico moeten bevestigen.
Het onderzoek toont aan dat de oplossing van het MS-probleem wel eens uit een hoek zou kunnen komen waarvan men dacht dat hij al grondig onderzocht was. De hypothese MS-activiteit wordt veroorzaakt door een virus (m.n. Varicella Zoster virus) wordt door deze nieuwe bevindingen weer heel actueel.

Bron: 1. Is Varicella Zoster Virus Really involved in the pathogenesis of MS?
              Donald H. Gilden   Ann. Neurol. 2008;63;269-271

          2. Varicella Zoster virus in Cerebrospinal Fluid at relapses in MS.
              Julio Sotelo et all.
              Ann. Neurol. 2008;63;303-311

Proeven(trials) gaande aan de U-Hasselt-Biomed Dr. R. Medaer, waar nog mogelijkheid is tot instappen:

Fase II: Titel: ATAMS - A four arm randomised, double blind, placebo controlled, multicentre Phase II study to evaluate the safety and efficacy as assessed by frequent MRI measures of three doses of atacicept monotherapy in subjects with relapsing MS over  a 36 weeks treatment course.
Atacicept is een eiwit dat de stumulatie van B-cellen tegenwerkt. Het product dient 1x/week subcutran ingespoten. Men verwacht een krachtig afremmen van de MS-ziekteaktiviteit. Het produkt wordt ook geëvalueerd bij andere auto-immuunaandoeningen als Lupus(CSE), rheumatoïde artritis(RA), sommige B cel kankers en bij MS.
Doelgroep: relapsing MS - eventueel ook secundair progressief, 18-60 jaar, EDSS 0,0 - 5,5, met 2 opflakkeringen de laatste 2 jaar of 1 opflakkering het laatste jaar of een aktieve MRI scan.
Duur: 48 weken  - waarvan 36 weken behandeling. Er worden in het totaal 9 MRI scans gemaakt.
Meer info bij Anne Bogaers – research nurse Biomed - 0032 11 26 93 95

 

Resultaat van fase III CLARITY-studie bekend!

De resultaten van de fase III-proef met Cladribine tabletten werden op 30 april bekend gemaakt op het congres van de Amerikaanse Vereniging voor Neurologie.

Cladribine-tabletten verminderen de kans op opflakkeringen met ca 50% en er is een reductie van 30% wat betreft de kans op progressie van de ziekte. nevenwerkingen waren vooral een forse daling van de witte bloedcellen (22% versus 2% bij placebo). Infecties waren vergelijkbaar bij placebo en bij behandelde patiënten. Herpesinfecties van de huid waren hoger: 2,3% van de behandelde groep. Er waren ook 4 gevallen van kanker in de behandelde groep. het verband met cladribine is niet duidelijk en wordt nog uitgezocht.

Het medicijn zal waarschijnlijk in 2011 op de markt komen.